公元208年，曹操把持了朝政，當上了丞相，曹操生性殘暴，要求華佗留在他的府上，其他的工作一律不許做，只能專心的做他的侍醫。華佗看清了曹操的殘暴，不愿意為他做事，于是找了個借口向曹操請假回家鄉，回去之后就再也沒有回曹府。

曹操多次寫信給華佗催促他回去，甚至讓地方縣令去找華佗，讓他回到曹操身邊，但華佗以妻子身體不好的理由拒絕了。于是惱羞成怒的曹操派人去華佗的故鄉把他抓了回來。

華佗被抓后受到了嚴刑拷打，曹操堅持要讓華佗為他做事，但華佗堅貞不移，始終不肯屈服。最終曹操下令處死華佗，很多人都為華佗求情，認為他的醫術高出，處死很可惜，但曹操不予理會，華佗就這樣被曹操處死了。

而歷史上廣為流傳的說法是，華佗在治好了曹操的頭疼后，曹操擔心以后還會復發，就強行把華佗留在身邊，華佗寧死不從就被處死了。但是《三國演義》中關于華佗死因的解釋，是華佗認為要醫治曹操的頭疼病，要把腦袋切開去除頭中的風涎，這樣才能治好。但是曹操卻認為華佗是想取他性命，所以就把華佗關到了監獄，后來又殺死了他。

華佗到底是怎么死的，至今還沒有明確的答案，還有人說華佗是在給曹操治療頭疼，試毒的時候被毒死了。

《三國志》中記載的則是華佗在給曹操治病的時候，過了約定的期限沒有回去，導致曹操勃然大怒，下令處死了華佗。由此可見，不管華佗具體是怎么死的，都跟曹操有著很大的關系。